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"Doctor Strange" suit l'histoire du Docteur Stephen Strange, talentueux neurochirurgien qui, après un tragique accident de voiture, doit mettre son ego de côté et apprendre les secrets d'un monde caché de mysticisme et de dimensions alternatives. Basé à New York, dans le quartier de Greenwich Village, Doctor Strange doit jouer les intermédiaires entre le monde réel et ce qui se trouve au-delà, en utilisant un vaste éventail d'aptitudes métaphysiques et d'artefacts pour protéger le Marvel Cinematic Universe.

"Doctor Strange in The Multiverse Madness" débute par la rencontre entre Doctor Strange avec America Chavez, une adolescente dotée du pouvoir unique d'ouvrir des portails sur différents univers. Quand il la sauve des griffes d'une créature monstrueuse appelée Gargantos, il apparaît que celle-ci n'est qu'une des nombreuses formes du démon qui poursuit America à travers le Multivers pour lui prendre son pouvoir et l'utiliser à ses propres fins. Gargantos vaincu, Doctor Strange et le Sorcier Suprême Wong réalisent qu'il leur reste peu de temps avant le retour d'un nouveau démon...